<<
>>

ПОВРЕЖДЕНИЕ ДНК И МУТАЦИИ

Поддержание структуры и функций генетического аппарата, безошибочная реализация генетической информации существенны в жизни клетки. Как известно, ДНК является двойной спиралью полинуклеотидных цепей, содержится в ядре клетки, где организована в хромосомах и связана с хромосомными белками.

Единицей генетического кода является триплет нуклеотидов — последовательность трех азотистых оснований, которая определяет порядок аминокислот в первичной структуре белка. Передача генетической информации однонаправлена и включает несколько этапов - транскрипцию (синтез мРНК), трансляцию (синтез протеина на рибосомах) и процессинг, т.е. посттрансляционную модификацию (рис. 6.1). В человеческом геноме имеется около 3 млрд азотистых оснований, что соответствует примерно 80 тыс. генов. Общая длина ДНК половой клетки — около 1 м. Меньшая часть (примерно от 5 тыс. до 30 тыс.) из упомянутых генов дифференцированной клетки человеческого организма активна в каждый данный момент времени.

Транскрипция _

гена              Трансляция              Процессинг

\ г              \              г              \              г

V              V              V

ДНК * мРНК   Предшественник белка Протеин

Мутагенезом называют последовательность событий, ведущих к мутации клетки. Этот процесс включает несколько стадий: воздействие на клетку, возникновение повреждений в ДНК, неполную репарацию, репликацию поврежденной ДНК, клеточное деление. Мутантный фенотип реализуется в дочерней клетке.

Изменения структуры ДНК могут происходить под влиянием различных факторов: эндогенных и экзогенных, т.е. факторов внешней среды. К первой группе относятся факторы, обусловленные ошибками репликации. В целом, правильная структура молекулы ДНК поддерживается при репликации множеством белков, включая ферменты репарации этой макромолекулы. Репликация осуществляется с большой точностью.

Возможна одна ошибка на 10і0 пар азотистых оснований. Так как репликация в любой соматической клетке включает 0,6 • 1010 пар оснований, случайные ошибки могут произойти почти при каждом делении. В большинстве случаев ошибки могут быть связаны с «молчащими» участками молекулы ДНК, которые составляют подавляющую часть генома и не представляют дальнейшей опасности.

Ко второй группе факторов относятся многочисленные компоненты внешней среды: физические, химические и биологические, которые способны модифицировать ДНК. К таким генотоксичным агентам можно отнести ионизирующее, ультрафиолетовое излучения, воздействие многочисленных ксенобиотиков и вирусов. Радиация, к примеру, вызывает как образование одно- и двунитевых разрывов поли- нуклеотидных цепочек ДНК, так и модификацию азотистых оснований. Ультрафиолетовое излучение является причиной образования тиминовых димеров. Многие генотоксичные ксенобиотики способны присоединяться к азотистым основаниям, образуя аддукты. Помимо этого, возможны химическая модификация или потеря азотистых оснований (апуриновые сайты), образование дополнительных ковалентных связей между цепочками ДНК с окружающими ее белковыми молекулами и др. (рис. 6.2). Вирусный геном может встраиваться в участок ДНК какого-либо гена.

Эффективная защита от спонтанных и экологически вызванных повреждений ДНК существенна для клеточного выживания и здоровья индивидуума. Ограниченное повреждение ДНК, если оно имеет место в неактивном гене,

Связь ДНК-белок (алкилирующие агенты)

Двунитевой разрыв (радиация)

Однонитевой разрыв (радиация)

Модификация азотистых оснований (окисление, апкилирование)

Потеря оснований, апуриновый сайт (алкилирующие агенты)

Замена оснований

  Рис.<div class=

6.3. Упрощенная схема механизма репарации ДНК после ковалентного связывания генотоксического агента (аддукта)" />

  Рис. 6.3. Упрощенная схема механизма репарации ДНК после ковалентного связывания генотоксического агента (аддукта)

   может оказывать незначительное влияние на клеточные функции. Напротив, повреждение в реплицирующейся ДНК всегда связано с последствиями. Недостаток времени на восстановление или неполная репарация при продолжающейся репликации могут фиксировать повреждения ДНК, приводя к необратимым генетическим повреждениям. Эта стадия, именуемая фиксацией, может вести непосредственно к мутации и структурным изменениям хромосом. Следовательно, повреждение должно быть удалено перед синтезом новых цепочек ДНК. В процессе эволюции появилось множество различных механизмов репарации, которые справляются с разнообразными повреждениями ДНК (рис. 6.3).

Механизм репарации осуществляет коррекцию ошибочно встроенных азотистых оснований при репликации вновь синтезируемой молекулы ДНК. Пять генов человека кодируют белки, участвующие в механизме репарации. Гены расположены на 2-й, 10, 13 и 19-й хромосомах человека. Мутации в этих генах связаны с наследуемой формой рака кишечника и эндометрия (наследственный неполипозный колоректальный рак, HNPCC). Клетки этой формы рака имеют нестабильность в коротких повторяющихся последовательностях ДНК и повышенную частоту мутаций.

Примером репарации может быть функционирование одной из метилтрансфераз. Фермент 06-метил-гуанин-ДНК- метилтрансфераза (МГМТ) катализирует реакцию прямого отщепления от эпоциклического кислорода гуанина мутагенных и цитотоксичных соединений (алкилирующих соединений), содержащих метальные группировки (рис. 6.4).

СНз-неакгивная МГМТ

СНз

Активная МГМТ

Г

і

и

ДНК, содержащая Ое-метил-гуанин              Репарированная ДНК

Рис. 6.4. Пример репарации ДНК с помощью 06-метил-гуанин-ДНК-метил- трансферазы (МГМТ)

Группировка транспортируется на остаток цистеина в ферменте. Энзим инактивируется в результате подобной реакции. Поэтому интенсивное воздействие метилирующих ксенобиотиков может временно истощать его репарирующую функцию и приводить к мутациям.

Эксцизионная репарация нуклеотидов способна исправлять многие разновидности повреждений ДНК, например вырезать тиминовые димеры или большие аддукты. Начинается она с обнаружения и вырезания поврежденного компонента с помощью ДНК-гликозилазы. Такой участок, лишенный основания, может возникнуть и в результате спонтанной депуринации, например путем повреждения при действии радиации или алкилирующих агентов. Участок атакуется эндонуклеазой, расщепляющей фосфодиэфир- ную связь в полинуклеотидной цепи. Фермент «надрезает» цепи ДНК с двух сторон от повреждения, затрагивая олиго- нуклеотидный фрагмент размером в 30 оснований. Недостающий участок достраивается с помощью ДНК-полимеразы с учетом комплементарное™ второй, неповрежденной цепи. Окончательную достройку «надреза» осуществляет ДНК-лигаза.

Помимо описанных существуют и другие механизмы репарации ДНК. Двойные разрывы или обширные нереплици- рованные участки могут быть восстановлены рекомбинантной репарацией, которая использует информацию гомологичной сестринской хроматиды в гомологичной хромосоме, однако подробная информация об этом процессе для клеток человека в деталях не известна.

<< | >>
Источник: Стожаров, А. Н.. Медицинская экология ; учеб. пособие / А. Н. Стожаров. - Минск : Выш. шк. — 368 с.. 2008

Еще по теме ПОВРЕЖДЕНИЕ ДНК И МУТАЦИИ:

  1. ТИПЫ МУТАЦИЙ
  2. 83. Строение полинуклеотидов. Двойная спираль ДНК
  3. ВЛИЯНИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ НА ЧАСТОТУ МУТАЦИЙ
  4. Кризис и мутация
  5. Анатолий Алексеевич Клёсов. Занимательная ДНК-генеалогия. Новая наука даёт, 2013
  6. Мутация вкуса
  7. 1.1. Закрытые повреждения
  8. 1.2. Открытые повреждения - раны
  9. Глава 1 ПЕРВАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИЯХ И ОТРАВЛЕНИЯХ
  10. О ПОВРЕЖДЕНИИ ПРИРОДЫ И О ДЕЙСТВИИ БОЖЕСТВЕННОЙ БЛАГОДАТИ.
  11. Глава 10. О повреждении пастбищ, полей и дорог2
  12. Статья 344. Последствия утраты или повреждения заложенного имущества
  13. Статья 998. Ответственность комиссионера за утрату, недостачу или повреждение имущества комитента
  14. Статья 1087. Возмещение вреда при повреждении здоровья лица, не достигшего совершеннолетия
  15. Статья 796. Ответственность перевозчика за утрату, недостачу и повреждение (порчу) груза или багажа
  16. Механизм и виды негативного влияния повреждения родовой структуры на жизнь семьи и ее членов
- Биоразнообразие - Инженерная экология - Общие вопросы экологии - Учебники по экологии - Экологическая токсикология - Экологический мониторинг - Экология человека -
- Безопасность жизнедеятельности и охрана труда - Химические науки - Бизнес и заработок - Горно-геологическая отрасль - Домашнему мастеру - Естественные науки‎ - Зарубежная литература - Информатика, вычислительная техника и управление - Искусство. Культура - История - Литературоведение. Фольклор - Международные отношения и политические дисциплины - Науки о Земле - Общеобразовательные дисциплины - Педагогика, образование, воспитание - Промышленность - Психология - Религиоведение - Социология - Строительство - Техника - Транспорт - Филология - Философские науки - Экология - Экономика - Юридические дисциплины -