<<
>>

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ КСЕНОБИОТИКОВ

Способы токсического воздействия. Различают несколько основных способов реализации ксенобиотиками своего токсического воздействия на организм человека.

  • Изменение метаболизма клеток или тканей, связанное с нарушениями в организме и появлением определенной симптоматики.
  • Воздействие на клеточную ДНК, изменение генетической информации и ее реализация в виде злокачественной трансформации клетки.
    Установлено, что онкологическое заболевание развивается не сразу, а после того, как клетка накопит несколько (от 4 до 10) повреждений ДНК. Повреждения в структуре хромосом, вызванные действием ксенобиотиков, могут передаваться от поколения к поколению. Например, малые дозы нитрозаминов, вводимые беременным мышам, индуцировали типичные опухоли не только у матерей, но и в последующих поколениях, хотя потомство мышей не имело никакого контакта с нитрозаминами.
  • Подражание действию естественных химических соединений (например, гормонов), функционирующих в организме. При таком механизме действия ксенобиотики нарушают нормальный рост и развитие органов, тканей, включая нервную и иммунную системы.
  • Изменение активности иммунной системы у человека. Это воздействие включает иммунную модуляцию, выражающуюся в изменении активности иммунных компонентов (например, числа Т- или В-лимфоцитов в крови), развитии гиперчувствительности и стимуляции аутоиммунных процессов в организме. Подобным действием отличаются ароматические углеводороды; карбаматы (класс пестицидов); тяжелые металлы (ртуть); галогенпроизводные ароматических углеводородов (полихлорированные соединения); фос- форорганические соединения (пестициды); металлоорганические соединения олова; атмосферные окислители (озон и диоксид азота); полициклические ароматические углеводороды (продукты сжигания угля, нефти, мусора).

В основе всех этих механизмов лежат определенные процессы на различных иерархических уровнях, которые необходимо рассмотреть подробно.

Молекулярный уровень. Основа первичного воздействия ксенобиотика на клетки организма чаще всего — молекулы- мишени. Наиболее уязвимыми объектами являются большие по размеру молекулы, имеющие множество реакционно-активных группировок или обладающие сложной надмолекулярной организацией. К ним относятся нуклеиновые кислоты (особенно ДНК), белки, ферменты, а также липиды. Взаимодействие между ними может осуществляться несколькими способами.

  • Нековалентное связывание. Оно происходит посредством формирования водородной, ионной связей или сил гидрофобного взаимодействия (силы Ван-дер-Ваальса) между молекулой-мишенью и ксенобиотиком. Формируется нестабильный комплекс, чему способствует довольно низкая величина энергии самой связи. В силу этого обстоятельства образование подобных комплексов обычно обратимо.
  • Ковалентное необратимое связывание. Такое взаимодействие происходит путем образования прочной, ковалентной связи. Обычно сопряжено с изменением структуры и/или функции молекулы-мишени и по своему характеру является необратимым. При этом токсические соединения с электро- фильными свойствами присоединяются в основном к белкам или нуклеиновым кислотам, нуклеофильные ксенобиотики (например, СО) — к гемсодержащим белкам или ферментам, нейтральные молекулы могут взаимодействовать с липидами или ДНК.
  • Стимуляция реакций дегидрирования. Нейтральные, но имеющие неспаренные электроны, т.е. свободнорадикальные по своей природе молекулы ксенобиотиков, могут приводить к дегидрированию молекул-мишеней:

НО* + R-SH -gt; НОН + R-S*; R-SH + HS-R -4 R-S-S-R.

Данный процесс сопровождается формированием поперечных межмолекулярных связей типа белок—белок, ДНК— ДНК, ДНК-белок, а также внутримолекулярными разрывами полипептидной или полинуклеотидных цепочек (рис. 3.3). В липидной среде подобные воздействия связаны с инициацией реакций перекисного окисления.

• Стимуляция окислительно-восстановительных реакций. В этом случае ксенобиотики могут выступать как доноры или акцепторы электронов, запуская редокс-реакции, что также ведет к изменению структуры молекул.

Так как структура биологических макромолекул определяет их функцию, то описанные конформационные изменения макромолекул влекут за собой определенные функциональные изменения.

  Рис. 3.3. Механизм образования межмолекулярных связей в полипептидных цепочках белков

  Рис. 3.3. Механизм образования межмолекулярных связей в полипептидных цепочках белков

  • Нарушение функции. Подобное проявление может иметь место при катализе какой-то ферментативной реакции, при эффекте мимикрирования (подражания) ксенобиотиком действию некоторых гормонов (например, половых).
  • Изменение смысловой генетической информации. Речь идет об информации, заложенной в триплетной нуклеотидной последовательности ДНК. Последнее может быть причиной мутаций, в том числе злокачественной трансформации клетки.
  • Образование антигенов. Определенные изменения третичной структуры белков могут вести к появлению иных в конформационном отношении макромолекул, которые мо-. гут обладать антигенными свойствами, формировать ответную иммунную реакцию и являться причиной аутоиммунных заболеваний у человека.

Механизмы репарации на молекулярном уровне. Восстановление описанных повреждений в макромолекулах осуществляется различными способами. К наиболее простым следует отнести запуск обратных реакций, т.е. реакций, противоположных тем, которые привели к молекулярным дефектам. Следовательно, в ответ на окисление какой-либо группировки в нуклеиновых кислотах или белках будет происходить ее восстановление, при алкилировании — деалкилирование и т.д. К более сложным следует отнести набор специфических реакций. Сюда относятся механизмы репарации повреждений в белках. Так, например, для восстановления сульфшд- рильных связей, железа в составе гемовых группировок требуется наличие специфических ферментов и восстановленных эквивалентов (например, глютатиона).

К разряду специфических репарирующих реакций можно отнести гидролитическое расщепление поврежденных протеинов, обычно агрегирующих в большие надмолекулярные комплексы.

Восстановление исходной структуры липидов требует также набора специфических ферментов (глютатионредук- таза, глютатионпероксидаза) и компонентов антиоксидант- ной системы (витамины С, Е, А, микроэлементы).

Механизмы репарации дефектов ДНК описаны нами ранее [10].

Юіеточньїй уровень. Повреждения на клеточном уровне могут быть выражены также в виде нескольких способов.

  • Нарушение процесса экспрессии генов. Чаще всего это выражается в нарушении транскрипции. Как известно, этот

процесс контролируется факторами транскрипции. Некоторые ксенобиотики, например полихлорированные бифенилы, атразин, способны действовать как лиганды и изменять активность факторов транскрипции, которые имеют белковую природу. Это, в частности, может быть причиной внутриутробных нарушений развития плода и сопровождается появлением уродств.

  • Искажение внутриклеточной информации. Этот механизм обычно реализуется путем модуляции активности киназ (фосфорилаз), осуществляющих присоединение остатка фосфорной кислоты к белкам, и играет важную роль в передаче сигнала в клетку. Другим примером нарушений на клеточном уровне может являться эффект мимикрирования действия гормонов с помощью ксеноэстрогенов, а также ингибирование активности ферментов, расщепляющих естественные гормоны.
  • Изменение клеточной активности. Это происходит путем изменения потенциалов действия в клетках нервной, мышечной тканей, изменения концентрации нейромедиаторов, рецепторных функций, внутриклеточной передачи сигнала и др.
  • Изменение внутриклеточного метаболизма. Здесь два процесса играют доминирующую роль: окислительное фос- форилирование, сопряженное с синтезом АТФ, и поддержание на низком уровне концентрации внутриклеточного кальция.

Нарушение процессов производства энергии может происходить на различных стадиях. Важную роль играет процесс освобождения энергии за счет транспорта электронов по дыхательной цепи. Такие пестициды, как ротенон, загрязнители атмосферного воздуха (оксид углерода), — мощные ингибиторы электрон-транспортных процессов. В качестве ингибиторов процессов синтеза АТФ, т.е. окислительного фосфорилирования, может выступать ДДТ. Разобщитель этого процесса — такой пестицид, как пентахлорфенол.

Низкая внутриклеточная концентрация кальция - важный фактор сбалансированного метаболизма. Ее превышение сопряжено с процессами активного гидролиза АТФ и благодаря этому со снижением энергетической функции клетки, нарушением цитоархитектоники за счет дезинтеграции контрактильных немышечных белков. Это неизбежно будет связано с изменением рецепторной активности, нарушением проницаемости органелл, активацией лизосомаль- ных ферментов, катализирующих реакции распада белков, липидов, нуклеиновых кислот, с активацией топоизомераз, ведущими к раскручиванию и дезинтеграции ДНК.

Механизмы репарации на клеточном уровне. В большинстве тканей поврежденные клетки уничтожаются и затем заменяются новыми за счет пула малодифференцированных клеток.

Напротив, в дифференцированных клетках, например нервной ткани, это невозможно. Тем не менее в них происходит «косметический ремонт». В нервной ткани макрофаги удаляют клеточный детрит, шванновские клетки пролиферируют, продуцируя нейротрофные факторы. Фактор роста нервов стимулирует рост аксонов.

При грубых изменениях, вызванных действием повреждающих химических факторов внешней среды, в целом, возможны три исхода: апоптоз, некроз и канцерогенез — процесс злокачественной трансформации клетки.

Апоптоз — запрограммированная гибель клетки. Его часто сравнивают с запрограммированным «суицидом». Процесс состоит в устранении поврежденных клеток, без инициации реакций воспаления которые могут усиливать повреждение. Помимо этого, во время апоптоза элиминируются клетки с массивными повреждениями ДНК, которые способны претерпевать злокачественную трансформацию. Механизм включает целый каскад регулируемых процессов, ведущих к гибели поврежденной клетки (рис. 3.4). При этом поврежденные клетки освобождают химические медиаторы, которые стимулируют митотическую активность других клеток, что способствует тканевой репарации.

Некроз представляет собой беспорядочную гибель клеток вследствие нарушения барьерных функций мембран, диско- ординации ионного баланса цитоплазмы, нарушения цитоархитектоники, а также лизиса клетки. Этот механизм обычно сопряжен с воспалительными иммунными реакциями, которые усиливают повреждение ткани.

Канцерогенез — сложный многостадийный механизм, в котором можно выделить три главные стадии: инициацию, пролонгацию и терминацию. Основными вовлеченными механизмами являются генотоксические эффекты, реализуе-

Глюкокортикоид

  Рецептор

  Рецептор

  

  Посттимический лимфоцит

  Посттимический лимфоцит

  

  Белок-киллер

  Белок-киллер

  

  Апоптозная клетка

  Апоптозная клетка

  

клетки

  Фрагментация ДНК

  Фрагментация ДНК

мые через изменение структуры, механизмы синтеза или репарации ДНК. Всю многочисленную группу канцерогенов можно разделить на две части. Компоненты первой из них влияют на стадию инициации, второй — стимулируют стадию пролонгации.

К канцерогенам, влияющим на стадию инициации, относятся:

  • проканцерогены — органические соединения, которые в результате своего метаболизма, в том числе и при обезвреживании, способны превращаться в канцерогены. Сюда относятся бенз[а]пирен, ароматические углеводороды, диме- тилнитрозамин, винилхлорид и афлатоксины;
  • первичные канцерогены, которые обладают непосредственным генотоксическим эффектом. Сюда относятся сильные электрофилы (эпоксиды, ароматические имины, алкилирующие агенты);
  • канцерогенные неорганические соединения (косвенные генотоксины). Их действие связано с изменением метаболизма ДНК но путем модуляции активности ферментов синтеза и репарации (никель, хром, кадмий);
  • нехимические канцерогены (вирусы, ионизирующая радиация, УФИ).

К канцерогенам, влияющим на стадию пролонгации, относятся:

  • минеральные соединения, которые стимулируют канцерогенез путем хронического раздражения ткани (например, асбест);
  • гормоны;
  • иммуносупрессоры;
  • коканцерогены — вещества, усиливающие действие канцерогенных соединений (сульфиты, этанол, катехол и др.). Их действие может проявляться в стимуляции поглощения канцерогенов.

Вся последовательность реакций, ведущих к формированию опухоли и ее распространению, изображена на рис. 3.5. Механизм, заложенный в этих процессах, относится по своей природе к стохастическим эффектам, носит вероятностный характер из-за неопределенности хода событий и возможности варьирования стадий. Одна из исходно заложенных возможностей — процесс детоксикации как проканцерогена, так и канцерогенного соединения. При нарушении

Рис. 3.5. Последовательность процесса канцерогенеза

или невозможности этого запускается стадия инициации, которая состоит в связывании и химическом повреждении ДНК. На этой стадии вероятность неблагоприятного исхода снижается за счет своевременной репарации этой макромолекулы. При нарушении или невозможности реализации этого механизма появляется дочерняя клетка, имеющая дефекты генома. Дальнейшее прогрессирование будет сопровождаться переходом в стадию пролонгации. Этот процесс неизбежно связан с малигнизацией опухоли и формированием из нее метастазов, т.е. переходом в стадию тер- минации.

Важная характерная черта ксенобиотиков - синергизм в их действии. Примеры канцерогенного синергизма: действие нитрозаминов с полихлорированными бифенилами (ПХБ), бенз[а]пирена с ртутью и др. Согласно имеющимся данным не существует даже очень малых доз ксенобиотиков, которые были бы не способны индуцировать рак из-за эффекта синергизма с другими соединениями.

<< | >>
Источник: Стожаров, А. Н.. Медицинская экология ; учеб. пособие / А. Н. Стожаров. - Минск : Выш. шк. — 368 с.. 2008

Еще по теме ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ КСЕНОБИОТИКОВ:

  1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ХИМИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА
  2. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА
  3. Механизм действия и спектр психотропной активности препаратов различных классов
  4. 12.6. Психологический механизм действия "личного интереса", или 0 стратегии поведения людей
  5. Действие механизма планирования программ развития региона на основе базовых элементов государственнойполитики
  6. 3 1 . РЕФЛЕКС КАК ОСНОВНОЙ МЕХАНИЗМ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
  7. 10.1. ПОНЯТИЕ РЫНОЧНОГО МЕХАНИЗМА И ЕГО ОСНОВНЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ
  8. 3.2. Типология, основные виды и функции защитных механизмов
  9. Николай Александрович Бернштейн (1896—1966) Теория организации целенаправленных действий и поведения на основе механизмов сенсорных коррекций
  10. 1.2 Концептуальные подходы, принципы и основные составляющие механизма развития региона
  11. ДЕТОКСИКАЦИЯ КСЕНОБИОТИКОВ
  12. ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ФИЗИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА
  13. ТОКСИКОКИНЕТИКА КСЕНОБИОТИКОВ