ЭФФЕКТОРЫ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ
Один из наиболее изученных механизмов действия ксенобиотиков на организм человека — действие эффекторов эндокринной системы (ЭЭС) (англ. EED — Environmental Endocrine Disruptors), которые вызывают ряд экологически зависимых заболеваний.
К этой группе ксенобиотиков относятся химические соединения, нарушающие нормальный гормональный баланс в организме человека и животных. Большинство ЭЭС обладает способностью к биоаккумуляции, накапливаясь во внутренних органах и жировой ткани животных и человека. При совместном воздействии эффект суммируется. Значительную опасность представляют ЭЭС для потомков лиц, подвергшихся воздействию данных соединений во внутриутробном периоде. В этом случае большое значение имеет время воздействия: длительное действие даже в небольших количествах обязательно приводит к повреждениям.
ЭЭС делятся на три группы.
- Естественные ЭЭС. В основном содержатся в растительных продуктах, в силу чего они получили название фитоэстрогенов. В природе выполняют регулирующую функцию, вызывая бесплодие и сокращая в необходимые моменты популяцию травоядных животных. В противном случае баланс между аутотрофами и гетеротрофами (травоядными) был бы нарушен.
В отличие от многих других соединений фитоэстрогены не концентрируются в пищевой цепи, не аккумулируются в организме, хорошо метаболизируются и экскретируются. Это позволяет рекомендовать их в качестве соединений с противораковой активностью.
- Лекарственные ЭЭС. Пример лекарственных ЭЭС — ныне неиспользуемый лекарственный препарат диэтил- стильбэстрол, который активно применялся для предупреждения самопроизвольных абортов в гинекологической практике с 1948 по 1970 г. (рис. 3.6). В настоящее время запрещен, так как его применение было связано с ростом числа опухолей влагалища у женщин, нарушений репродуктивной функции у родившихся девочек и нарушений полового развития у мальчиков.
СН3
![Рис.<div class=]()
3.6. Структура диэтилстильбэстрола Рис. 3.7. Структура линдана" /> Рис. 3.6. Структура диэтилстильбэстрола Рис. 3.7. Структура линдана
К этой группе относится и другое фармакологическое средство — местранол. • Антропогенные ЭЭС, или ксеноэстрогены. Среди них можно выделить несколько основных подгрупп.
- Хлорорганические пестициды — ДДТ, хлордан, гептахлор, альдрин, дильдрин, гексахлорбензол, линдан (рис. 3.7), токсафен и др. Хотя эти химикаты были запрещены в индустриальных странах, некоторые из них все еще производят^ ся американскими корпорациями в развивающихся странах, где широко применяются. Линдан также используется в Англий для защиты многих зерновых культур.
Побочный продукт распада ДДТ (называемый ДДЕ) - мощный антиандроген. Пестицид винклозолин, как обнаружилось, является также мощным антиандрогеном. Между тем, данный препарат широко применяется при выращивании огурцов, винограда, салата, лука, перца, томатов. Продается под многими торговыми названиями: ронилан, орна- лин, куралан, форлан.
- Гербициды — алахлор, атразин, метрибузин и др. Широко применялись американскими вооруженными силами во время войны во Вьетнаме.
- Фунгициды - беномил, манеб, зинеб и др. Используются для обработки яблок и бананов. Эффект фунгицида пропиконазола настолько мощен, что некоторые его имида- зольные производные рассматривались в свое время в качестве возможных препаратов для мужской контрацепции.
- Полихлорированные бифенилы (ПХБ).
—Диоксины и фураны — нежелательные побочные продукты при сжигании отходов; отходы целлюлозно-бумажных комбинатов, металлургических и химических заводов.
— Продукты распада алкилфе- нолов — химические компоненты, содержащиеся в пластмассах, например фталаты (рис. 3.8). Они широко используются в моющих средствах, красках, гербицидах и косметике. Некоторые пластмассы содержат до 40% (по весу) эфиров фталатов.
При хранении эфиры переходят из пластмассы в окружающие предметы. До сих пор различные пищевые продукты в США и других странах пакетируются во фталатсодержащие пластмассовые упаковки (например, сосиски). В подобных контейнерах хранится кровь, а также и кровезаменители для гемо- трансфузиологической практики.
![Рис. 3.8. Структура бутилбен- зилфталата]()
Рис. 3.8. Структура бутилбен- зилфталата
Имеются три главных направления, по которым ЭЭС могут оказывать такие же эффекты, как и естественные эстрогены. Во-первых, они могут имитировать действие эстрадио- ла, связываясь с рецептором гормона и запуская цепочку реакций, свойственных нормальному действию гормона. Во- вторых, ЭЭС в силу своей активности могут изменять структуру ферментов, которые расщепляют гормоны. Это предотвращает разрушение эстрогенов и позволяет большему их количеству остаться в организме. В-третьих, они могут стимулировать более мощный гормональный ответ из-за механизма аддитивности (увеличения активности друг друга) (рис. 3.9). Естественные гормоны, продуцируемые железами внутренней секреции, циркулируют в кровотоке очень непродолжительный промежуток времени, выполняют свою специфическую задачу и разрушаются естественными механизмами. Напротив, ксенобиотики, относящиеся к группе ЭЭС, хотя и имеют меньшую специфическую активность (табл. 3.1), поступают в организм человека постоянно и в значительных количествах, быстро не разрушаются и в силу этого циркулируют в крови в течение длительного периода времени. Подобная постоянная активность органов-мишеней неблагоприятна для организма, что и влечет за собой развитие соответствующей патологии.
Рис. 3.9. Механизм действия ЭЭС
Таблица 3.1
Относительная активность эстрадиола н некоторых ксеноэстрогенов
| Соединение | Относительная активность |
| Эстрадиол | 1 |
| Куместрол | 0,01 |
| ДДЕ | 0,00000004 |
| Бисфенол-А | 0,00007 |
Примечание. Активность рассчитывалась относительно степени стимуляции эстрогенового рецептора, которая принималась за единицу.
Известно, что весьма важную роль в реализации физиологических функций играют гормонрецепторные взаимодействия. Примером этого может быть АР-рецептор (андро-
геновый рецептор). Его функционирование тесно сопряжено с нормальным сексуальным развитием мужчин.
У людей определены две точки естественных мутаций в гене АР-рецептора, которые приводят к потере чувствительности при действии андрогенов. В этой связи любое химическое соединение, которое способно вызывать мутацию в АР-гене или действовать как аналог андрогена, может оказывать серьезные вредные воздействия на эмбриогенез и развитие организма.
Не менее важную роль в организме человека играет эстроген. С его действием связывают развитие опухолей у мужчин и женщин. Известно, что у мужчин с возрастом снижается образование андрогена, однако уровни эстрогенов остаются такими же или в некоторых случаях даже повышаются. С подобными колебаниями уровня гормонов связывают развитие рака простаты у мужчин. У женщин эстроген вызывает увеличение роста клеток и стимулирует появление опухолей молочной железы. Имеется группа эстрогенподоб- ных пестицидов — эндосульфан, дельдрин, токсафен, хлор- дан, которые, к примеру, связываясь с эстрогеновым рецептором стромальных клеток молочной железы, способны индуцировать или стимулировать онкологическое заболевание.
Как известно (см. ниже), эстрадиол метаболизируется в организме женщин до двух соединений: 16-гидроксиэстрон (16-ОНЭ) и 2-гидроксиэстрон (2-ОНЭ) (рис. 3.10). Относительно высокие концентрации 16-ОНЭ найдены у женщин, имеющих диагностированный рак молочной железы.
Хлорорганические соединения — ДДТ, продукт его распада ДДЕ, линдан и другие - повышают уровни 16-ОНЭ, увеличивая риск онкологического заболевания.
Препаратами, способными предотвращать связывание эстрогена с рецептором, являются фитоэстрогены, обычно встречающиеся в растениях.
Фитоэстрогены имеются в растительных продуктах: чесноке, петрушке, пшенице, ржи, рисе, моркови, бобовых, картофеле, ягодах вишни, яблоках, мякоти кокосовых орехов и гранатах. Еще на заре цивилизации люди использовали богатые фитоэстрогенами пищевые продукты в качестве контрацептивов (например, в Греции применяли гранаты). Гиппократ для этой же цели в своих трудах упоминает дикую морковь.
ОН
![]()
Эстрадиол
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
(активный) (неактивный)
Эффект фитоэстрогенов намного слабее действия эстрогена — примерно в 50-20 ООО раз. Находятся они в организме приблизительно 2 дня (период полу- выведения составляет 12 ч).
![Рис. 3.11. Структура 17-Р-эстра- диола (а),]()
Рис. 3.11. Структура 17-Р-эстра- диола (а),
![генистеина (б)]()
генистеина (б)
и ![дайдзеина (в)]()
дайдзеина (в)
НО
По своей структуре фитоэстрогены, например гени- стеин, дайдзеин, очень похожи на основной эстроген организма — 17-р-эстрадиол (рис. 3.11, а-в), в силу чего они могут соединяться с рецептором полового гормона, подражая (мимикрируя) его действию (рис. 3.12). В отличие от ксеноэстроге- нов фитоэстрогены имеют длинную историю коэволюции с человеком и животными, и поэтому они быстро метаболизируются эндогенными ферментами. Низкая вероятность раковых новообразований, остеопороза и
(дайдзеин)
![Рис. 3.12. Эффект мимикрирования фитоэстрогенами действия половых гормонов у человека]()
Рис. 3.12. Эффект мимикрирования фитоэстрогенами действия половых гормонов у человека
гинекологических заболеваний у некоторых народностей (Юго-Восточная Азия), употребляющих продукты, богатые фитоэстрогенами, позволяет говорить об их защитном эффекте. К таким продуктам относится соя, которая содержит генистеин и дайдзеин в наибольших количествах. В настоящее время весьма популярны в мире биологически активные добавки к пище, в состав которых входит обогащенная смесь генистеина и дайдзеина. Последствием накопления ЭСС в окружающей среде является нарушение полового развития у представителей животного мира. Примером может являться феминизация чаек в береговой зоне США вследствие интенсивного применения ДДТ в сельском хозяйстве. Женские особи имели недоразвитые репродуктивные органы в дополнение к нормальным, мужские особи отличались присутствием яичников или имели интерсексуальные органы.
Рыбы, подвергнутые действию ксеноэстрогенов демонстрировали маскулинизацию женских и феминизацию мужских особей.
Перечислим основные последствия воздействия ЭЭС на человека.
- Нарушение репродуктивной функции у мужчин и женщин. В 1940 г. средний индекс спермы у мужского населения развитых стран составлял 113 млн на 1 мл спермы. Через пятьдесят лет этот показатель снизился до 66 млн. Скорость изменения индекса спермы составляет приблизительно 2% в год. Подсчитано, что если индекс спермы опустится ниже 20 млн, продолжение человеческого рода будет под сомнением. Гипотеза, объясняющая этот факт, основывается на эффекте мимикрирования ксенобиотиками действия гормонов у мальчиков, находящихся во внутриутробном состоянии. Предполагается, что из-за загрязнения окружающей среды мальчики в настоящий период времени рождаются с меньшим количеством стволовых клеток (сперматогоний), из которых после половой зрелости происходит образование сперматозоидов. Известно и непосредственное действие ЭЭС, которое у каждого 20-го мужчины приводит к бесплодию.
- Нарушение полового развития, злокачественные новообразования мочеполовой системы у мужчин. За последние 30 лет в 23 раза выросло число случаев крипторхизма, гипоспадии, гермафродитизма; в 3 раза возросла заболеваемость раком яичек у молодых мужчин; на 80% — раком простаты у пожилых мужчин.
- Рак молочной железы. Частота этой патологии последние десятилетия возрастает (рис. 3.13). С 1940 г. смертность от рака молочной железы возрастает со скоростью 1% в год. При этом, как полагают, ЭЭС — не канцерогены, однако они способствуют проявлению эффектов прямых канцерогенов. Наиболее высок риск развития рака молочной железы у женщин, подвергшихся внутриутробному воздействию ЭЭС (например, если мать принимала во время беременности диэтилстильбэстрол).
- Эндометриоз. Этим заболеванием страдает 10% женщин репродуктивного возраста. Заболевание, как полагают, связано с воздействием диоксина.
- Угнетение иммунной системы.
- Гипертрофия щитовидной железы. Эта патология может быть связана с воздействием полихлорбифенилов, диоксина, ДДТ, свинца.
- Нарушение психомоторного развития детей. Обусловлено также внутриутробным воздействием ЭЭС, так как в период внутриутробного развития половые гормоны играют определенную роль в формировании некоторых отделов головного мозга.
Годы
О— молочная железа ? — предстательная железа
-
![Рис. 3.13. Заболеваемость раком молочной и предстательной желез]()
Рис. 3.13. Заболеваемость раком молочной и предстательной желез
